获奖后英文独家专访|光环下的陈列平真情流露：埋藏30年肿瘤免疫治疗的酸甜苦辣；“接下来5年我期待比抗PD疗法更好的发现”

（本文由王卓博士、茅幸博士，董增军总裁等翻译，整理编写。感谢耶鲁大学陈列平教授等在百忙中审阅修改。）

2018年『癌症医疗巨人』奖前段时间已经揭晓。陈列平教授的研究发现为今天的肿瘤实践奠定了基础，这一重大发现彻底改变了癌症研究和治疗，为他实至名归的赢得了2018年『癌症医疗巨人』奖。陈教授和其科学发现的背后，有一个曲折的故事。

陈列平教授在职业上孜孜不倦，且一生致力于一个明确的目标：拯救病人。尽管他职业生涯的开端充满变化和挑战，但他希望挽救病人生命的愿望从未改变。

面对肿瘤，却束手无策的肿瘤专科医生

陈教授出生于中国。1982年在福州福建医科大学获得医学学位。在完成医学实习后获得住院医师资格。1986年，他在中国医学科学院肿瘤研究所/肿瘤医院肿瘤免疫专业，北京协和医学院获得微生物学和免疫学硕士学位。之后来到美国。他的肿瘤医生的职业生涯并不如所愿。关于这段经历，陈教授这样描述：“我认为我做过的最糟糕的工作就是肿瘤科医生，这个说法可能很令人惊讶。但在80年代确实如此，因为我们手中没有多少方法可以用来治疗病人。" 由于缺乏有效的治疗和对疾病的理解，该领域一度气氛沉闷，看不到希望。“当时，我们手中只有有限的几种化疗药可以使用，” 陈列平补充说到。

这种暗淡的前景促使他重返校园，以寻找新的职业道路。1986年，陈列平进入宾夕法尼亚州费城的Drexel大学，寻找一份他感兴趣的职业。他知道自己想帮助病人，但考虑到当时的治疗环境，他无从下手。他面临着内心的挣扎：在什么领域可以找到满足感？陈教授回忆道：“想换一个领域的主要动力来自肿瘤专科医生这份工作。我对我的工作不满意，所以要找一份不同的工作，我开始读一些癌症生物学方面的书。"

当他学习癌症生物学和免疫学时，他最终找到了研究的激情。陈教授表示，与临床肿瘤学不同，从长远来看，研究对病人有更大的希望。



“科学几乎是无穷无尽的研究。你试着理解这个问题，并试着攻克这个问题。你需要坚持不懈地工作，我认为这是关键。”

面对未知，依然披荆斩棘的科学家

1989年，陈教授获得实验病理学博士学位，1990年在西雅图华盛顿大学医学院病理学博士后期间进行肿瘤免疫学方面的研究。终于，他的科学家生涯在1990年的百时美施贵宝公司的药物研究所正式开始。陈教授最喜欢做的就是去发现。“癌症免疫治疗从我的职业生涯开始以来已经有了很大进展。”陈教授回忆道，“你能从基层研究和临床试验中学到很多，了解了事情发生与否的原因。这有助于我们开发新的疗法，并学会避免那些错误。"

陈教授认为，从过往失败中汲取经验，是推进癌症研究的重要组成部分。当他1997年开始在明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所当免疫学教授时，他向他的学生强调，如果想要解决一个问题，首先要了解这个问题的历史和它最基础的问题。” 例如，“癌症疫苗已经在临床上进行了数千次测试，但没有显示出疗效。我们如果没有从中学到东西，找到最基础的问题所在，继续相似的临床试验那就是徒劳。”

了解已经研究的内容并据此推进研究是陈教授十分看重的。过去的失败是为了指引未来的研究，没有从失败中找到问题所在，同样的错误还会继续。

陈教授在基础免疫学和肿瘤免疫学领域发表了很多研究结果， 仅在PD-1/PD-L1通路的研究就发表了近100篇研究论文。他解释说，他70%到80%的工作是研究，然后是临床试验设计、教学，以及与医生和制药公司的交流。即使不在工作时间，也总会不断思考研究和潜在的解决方案。他说，这个“毛病”在科学家中很常见。但他的妻子在他思虑过度时，也提醒到：“你又这样发呆了。” 陈教授玩笑说：“我花了不少时间在想实验，这严重影响了我在高尔夫球场上的发挥。”



过去的失败是为了指引未来的研究，没有从失败中找到问题所在，同样的错误还会继续。

免疫领域的重大发现

在20世纪90年代和21世纪初，癌症研究的三个最重要环节之间存在着重大的脱节。陈教授认为，成功需要基础研究、药物发现和临床试验的协同作用。业内并没有将这三个环节很好的联系起来。一旦科学家意识到它们的相关性，癌症研究就将有全新面貌。

20世纪90年代末，由于临床疗效不佳，他的许多同事放弃了癌症免疫学领域。各种治疗方法不断被尝试，但毫无进展。当他的同事转向与免疫治疗无关的基础免疫学，遗传学和癌症生物学领域或回归肿瘤科医生时，留在这个领域对他来说是一个艰难的决定。他说，癌症免疫学在当时并不是一个“热门领域”，但他坚持认为这比做肿瘤医生更能带来希望。这也是他职业生涯的一个重要决定。

1999年，他做出了一个改变肿瘤免疫治疗前景的激动人心的发现。他和他的同事们发现了具有免疫抑制功能的PD-1/PD-L1通路。简单来说，这个通路帮助癌症细胞在肿瘤微环境中逃避免疫系统的识别和攻击能力。2002年，他的实验室发明了用单克隆抗体阻断这个通路来治疗肿瘤。这些发现彻底改变了这一领域的研究和治疗。

下一步涉及开发一种可用于癌症患者的阻断PD-1/PD-L1通路的抑制剂。陈教授在2006年加入马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯大学医学院后不久，发起了Nivolumab (Opdivo) 的第一次临床试验。在这个I/II期试验中，首次发现肿瘤完全消退。陈教授和他的团队非常兴奋，但其他人的反应不一。“我们甚至得到不少负面评论，” 陈教授回忆，“很多人告诉我们，‘哦，你只是碰巧而已’。"

2012年，他和同事发表了一篇用Nivolumab治疗近300位晚期癌症病人的重要文章，负面评论终于消失。他说，最重要的发现包括证明PD-1/PD-L1抑制剂可以精确靶向癌症并恢复肿瘤微环境中的免疫反应。这是这类药物高效而且低副作用的主要科学原理，目前的治疗就是基于这一进展。

陈列平教授在名人奖颁奖典礼与获奖者合影。从左到右: 左一为名人奖委员会荣誉主席Louis Chenevert；左二为耶鲁大学肿瘤中心主任Charles Fuchs；左三为Joan Steitz, 耶鲁癌症大学生物物理学教授；左四为耶鲁大学陈列平教授；左五为耶鲁癌症中心的肿瘤学医生PatLo Rosso；左六为Vincent DeVita, 耶鲁癌症中心教授。

研究无止境

陈列平的研究中，一个主要方向依然围绕着用PD-1/PD-L1的科学原理来找到治疗癌症患者的新疗法。“在接下来的5年里，接下来5年我期待比抗PD更好的疗法，而这已经初露端倪，” 他说。“但最重要的是我们学到了什么，这些发现如何指引我们。这是最激动人心的[部分]。" 陈列平继续研究PD-1/PD-L1通路是如何工作的，研究集中在了解为什么一些病人对治疗有反应，而另一些病人没有反应。在他的整个职业生涯中，他最大的动力之一就是看到癌症患者从他的研究中获益。 

Maureen O’Grady是耶鲁大学临床试验中用针对PD-1/PD-L1通路的抗体治疗的患者，患有IV期转移性肺癌（她有两个年幼的孙子）。她想看着他们长大，但当医生告诉她，她只能活一年时，她对这个愿望并不抱太大希望。

自2012年6月以来，O’Grady再没有发现肿瘤，这要归功于陈教授和他对PD-1/ PD-L1和Nivolmab等其他抑制剂的研究。今天，她与耶鲁大学和该领域的慈善机构密切合作，帮助和她有相同处境的人。O’Grady渴望活下来，这样她就能看着家人的成长。陈教授说，看到像她这样的病人在全国和全球范围内得到治疗甚至治愈，令人惊喜。“在实验室里呆了许多年后，我们终于研制出了这种药物并能帮助病人，这真的太值得了。”他说。

已有30到40种癌症类型中使用PD-1/PD-L1抑制剂进行了几千个临床试验，并且研究目前还在继续。此后，Nivolmab在许多适应症上得到了FDA的批准。“我们看到免疫系统是如何工作的，以及如何用它来治疗癌症，这是莫大的鼓励。”陈教授评论，“以前失败太多，癌症免疫治疗也曾一度被质疑。现在，这些都消失了。" 他的人生格言是“永不言弃”。“始终坚持自己的研究，致力于实现自己的目标，最终目标始终是帮助病人和治愈癌症。“如果你认为某件事是对的，那就去做吧。” 陈教授说，“不要轻言放弃。"



在癌症医疗巨人颁奖礼上陈列平博士与其他嘉宾合影，从左至右：左一为Tom Lynch, 百时美施贵宝公司(Bristol-Myer Squibb) EVP & CSO；左二为耶鲁综合癌症中心助理主任Anees B. Chagpar；左三为陈列平教授；左四为Roy Herbst医生，现耶鲁肿瘤内科主任，癌症中心副主任。

陈教授把自己的成功归功于他在这个领域的许多前辈、求学期间的导师，以及直面挑战的同事们。陈教授说他的博后导师，华盛顿大学病理学系教授KarlErik Hellstrom博士、Ingegerd Hellstrom博士都是勤奋工作的人，在他职业生涯的早期启发了他: “我只是被那些坚持不懈的人所鼓舞，那些真正想有所作为、永不放弃的人。"

陈教授解释说，只有对这个领域特别感兴趣时，才能取得成功。他从自己的职业生涯以及自己孩子的成长历程中领悟了这一点。尤其是他的儿子，他选择不承父业。“不幸的是，我无法说服他去学生命科学，” 陈教授说起他的儿子，一个大学毕业生。“他对工程感兴趣，同时对商业也有兴趣。"

与此同时，陈教授仍致力于推进癌症治疗领域的发展，目前大家对癌症免疫治疗的希望和积极性比以往任何时候都要高。“ 每天激励我的是，我们能够做出巨大的改变，” 他说，“[研究]是最积极的事情，因为我们现在可以看到[它是多么有用]”。它可以挽救生命。"

“在接下来的5年里，我期待着出现与PD-1/PD-L1疗法相当或更好的发现。这已经初露端倪。但最重要的是我们学到了什么，这些发现如何指引我们。这是最激动人心的[部分]。"

助推肿瘤免疫向前发展

除了发现PD-1/PD-L1通路，陈教授的实验室还发现了其它重要通路及在疾病中的免疫学作用。如4-1BB,ICOS/B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5/CD28H, PD-1H, LIGHT/HVEM, TROY,B7-H2/CD28/CTLA-4, 以及SALM5/HVEM。这些发现使陈教授获得了许多奖项，包括2017年Warren Alpert基金会和哈佛大学颁发的Warren Alpert基金会奖。他还被美国免疫学家协会授予2016年Steinman Award奖和2014年癌症研究所授予的William B.Coley奖。

最近，陈教授获得了康涅狄格州世界事务委员会颁发的2018年度名人奖。他目前正与NextCure合作（NextCure是他在耶鲁大学的支持下于2016年创办的一家初创公司，旨在加快免疫肿瘤治疗的发展）。他以之前的发现为基础，继续前行，发现有助于癌症治疗的更独特的免疫调节通路。“还有很多东西亟待发现，” 陈教授表示，“这很令人兴奋，而且我每天都很兴奋能有更多的发现。"

陈教授相信，随着更多的新的发现浮出水面，这个领域比以往任何时候都更加充满希望 - 肿瘤医生终于有机会挽救生命了。他许多早些时候放弃这个领域同事说，因为许多研究发现对治疗领域产生了深远影响，他们现在很想回来。

陈教授期待更多发现和进展浮出水面。这个领域比以往任何时候都更加充满希望。

“我觉得还有很多事情要做。除非我们百分之百治愈癌症，否则我们不能停歇。” 陈教授坦然，“这就是我们正在做的工作。这是我们的责任。千真万确，我们正在制造步枪和子弹，供临床医生战胜癌症。”

本文原文作者为DANIELLE TERNYILA，来源于网址：giantsofcancercare.com。

本文由王卓博士、茅幸博士，董增军总裁等翻译，整理编写。感谢耶鲁大学陈列平教授等在百忙中审阅修改。欢迎个人转发分享。其他任何公众号、媒体、网站如需转载，须经过授权并严格按照【谦君一献微信转载格式】来进行撰写。严禁未经授权者转载，违者必究。如需授权，请联系我们：[e-mail] 或者直接给公号留言，并回复“申请授权”查看转载格式。欢迎大家经授权后转载。

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